Nasce a Venezia il 2 novembre 1946 da madre veneziana e padre siciliano.
Comincia ad interessarsi di musica all'età di 12 anni. Dopo la maturità liceale, s'iscrive alla Facoltà di Medicina dell'Università di Padova e studia contemporaneamente al Conservatorio "Benedetto Marcello" di Venezia, dove è molto attratto ed influenzato da Bruno Maderna e Luigi Nono.
Si laurea in medicina nel 1972 con una tesi in Antropologia criminale.
Studia composizione a Darmstadt con Gyorgy Ligeti, Karlheinz Stockhausen, Bruno Maderna.

All'Accademia Chigiana di Siena segue i corsi di composizione di Franco Donatoni. È allievo di Franco Ferrara per la direzione d'orchestra che approfondisce a Vienna con Hans Swarowsky, maestro di altri grandi direttori del XX secolo.

Il catalogo delle sue composizioni è ampio e comprende lavori quali Numquid et unum, Klavierkonzert, Souvenirs à la mémoire, Pour un livre à Venise, Kammerkonzert. Nel 1981 la sua opera Lou Salomé è rappresentata per la prima volta alla Staatsoper di Monaco di Baviera.

Nel 1975 fonda il Bruno Maderna Ensemble, specializzato nell'esecuzione di repertorio contemporaneo e musica veneziana del Cinquecento.

Nel 1976 e 1977 dirige l'Aida e la Tosca alla Fenice di Venezia.

Nel 1978 debutta a Santa Cecilia dove, nel 1979 dirigendo un concerto conosce Silvia Cappellini che diventerà sua moglie e madre dei suoi due figli.

Nel 1980 dirige il Macbeth di Verdi alla Deutsche Oper di Berlino. È l'inizio di una straordinaria carriera.

Nel 1983 succede a Riccardo Muti alla direzione della New Philharmonia Orchestra di Londra, carica che manterrà fino al 1994.

Dal 1983 al 1987 è direttore principale dell'Orchestra dell'Accademia di Santa Cecilia a Roma.

Nel 1989 con i complessi del Festival Wagneriano di Bayreuth inaugura il nuovo centro musicale di "Tokyo Bunkamura" in Giappone ottenendo uno straordinario successo.

Nel 1990 diventa direttore della Deutsche Oper di Berlino.

Dal 1992 è direttore musicale della Sachsische Staatskapelle di Dresda. Nello stesso anno è nuovamente in Giappone per dirigere i Wiener Philarmoniker nell'ambito delle manifestazioni per il 150° anniversario della fondazione dell'Orchestra, e vi torna anche nel 1995 col Teatro alla Scala.

Nel 1994 gli viene conferita la Gran Croce al Merito, massima onorificenza italiana per i meriti in campo musicale.

Dirige l'Orchestra Giovanile Italiana della Scuola di Musica di Fiesole e poi anche l'Orchestra Sinfonica Nacional Juvenil e Infantil de Venezuela, composta da duecento bambini-musicisti tra i sei e i dodici anni, in gran parte provenienti dalle "favelas".

Nel 2000 è il primo italiano a vedersi affidato l'intero ciclo del Ring nel tempio wagneriano di Bayreuth.

Dirige le orchestre più prestigiose del mondo: La Scala (qui debutta nel 1994 con Elektra di R. Strauss), i Wiener Philharmoniker, l'Orchestra del Festival di Bayreuth (è stato tra i pochi direttori italiani ad aver ottenuto successo nel tempio wagneriano dirigendo ogni anno dall'84 il Festival con nuove produzioni di Tannhäuser e dell'Olandese Volante e dal 1994 il Parsifal), il Covent Garden, il Metropolitan, la New York Philharmonic, i Berliner Philharmoniker, la Chicago Symphony, la Israel Philarmonic, la Boston Symphony, la Philarmonia e la Royal Philarmonic di Londra.

Insieme con la Staatskapelle di Dresda e la Philarmonia Orchestra di Londra effettua numerose tournées in Giappone, America ed Europa riscuotendo grandissimi consensi.

Grande interprete di Mahler, Beethoven, Schumann, Brahms, Strauss, Wagner, Puccini, Verdi, autori per i quali ha lasciato memorabili edizioni discografiche.
Nell'ambito del suo vastissimo repertorio, ha ricevuto i più significativi riconoscimenti internazionali, come il Grand Prix du Disque ed il Gramophone Award.

E' stato autore di numerosi interventi e conferenze sul mondo musicale inquadrato in un ampio contesto culturale e psicoanalitico, riflesso dell'eccezionale vastità dei suoi poliedrici interessi. Esemplare, a questo proposito, il suo originale "diario dell'anima" Parsifal a Venezia, pubblicato nel 1992.

Il 20 aprile 2001 il Maestro è colpito da un infarto mentre dirige l'Aida di Verdi alla Deutsche Oper di Berlino.
Il 23 aprile 2001 era fissata, alla Sapienza di Roma, la discussione delle sua tesi di laurea in archeologia (relatore prof. Paolo Matthiae): "Aspetti figurativi, rituali e simbolici di alcune tipologie architettoniche tra Siria, Palestina e Mesopotania nel secondo e primo millennio avanti Cristo."